總局辦公廳公開征求《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見

　　為進一步規(guī)范藥品生產(chǎn)工藝管理，保障公眾用藥安全，食品藥品監(jiān)管總局組織起草了《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，現(xiàn)向社會公開征求意見。請將修改意見于2016年9月10日前通過電子郵件反饋至食品藥品監(jiān)管總局藥品化妝品注冊管理司。
　　聯(lián)系人：薛彥久
　　電子郵箱：yhzcszhc@cfda.gov.cn
　　附件：關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）
　　食品藥品監(jiān)管總局辦公廳
　　2016年8月9日附件：關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）
　　藥品生產(chǎn)工藝是持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格藥品的過程和方法，按照監(jiān)管部門批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)是保障藥品質(zhì)量的前提。為加強藥品生產(chǎn)工藝管理，原國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年8月部署開展了注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，各省局對企業(yè)申報登記的生產(chǎn)工藝等相關(guān)資料進行了審查，初步建立了注射劑生產(chǎn)工藝等資料檔案。2007年10月修訂實施的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定批準藥品上市前應(yīng)進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，保障了技術(shù)審評部門核定的生產(chǎn)工藝的可行性，此后批準上市的絕大多數(shù)藥品的實際生產(chǎn)工藝與批準的生產(chǎn)工藝是一致的。近年來，食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)仍有部分2007年前批準上市的品種未按照批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報。為此，總局決定開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作?，F(xiàn)就有關(guān)事項公告如下：
　　一、藥品生產(chǎn)企業(yè)承擔藥品質(zhì)量安全的主體責任，必須嚴格按照食品藥品監(jiān)管部門批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變已批準的生產(chǎn)工藝，必須經(jīng)過充分的研究和驗證，并按照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定提交藥品注冊補充申請。
　　二、自本公告發(fā)布之日起，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對每個批準上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法，下同）開展自查，排除質(zhì)量安全隱患。
　　三、自查內(nèi)容為藥品的實際生產(chǎn)工藝與報經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門批準的生產(chǎn)工藝是否一致。食品藥品監(jiān)管部門批準的生產(chǎn)工藝包括審批藥品生產(chǎn)申請時批準的生產(chǎn)工藝及審批相關(guān)補充申請時批準的生產(chǎn)工藝。
　　四、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門。省級食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)對企業(yè)自查情況進行匯總，填寫自查情況匯總表（附件1）并于2016年11月1日前上報食品藥品監(jiān)管總局。
　　五、藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自查結(jié)果，應(yīng)分別采取以下處理措施：
　?。ㄒ唬嶋H生產(chǎn)工藝與批準生產(chǎn)工藝一致、能夠保證藥品質(zhì)量的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將自查情況報告與藥品生產(chǎn)工藝等資料一并歸檔，作為監(jiān)管部門開展日常監(jiān)管、現(xiàn)場核查的備查資料。
　　（二）實際生產(chǎn)工藝與批準生產(chǎn)工藝不一致的，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品注冊管理辦法》補充申請事項的相關(guān)要求以及《已上市中藥變更研究技術(shù)指導原則（一）》《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）》《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導原則》等相關(guān)技術(shù)要求開展充分的研究驗證。
　　經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》附件4第18項提出補充申請，申報資料要求見附件2。省級食品藥品監(jiān)管部門于受理后5日內(nèi)將申報資料送交國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）。藥審中心依據(jù)《藥品注冊管理辦法》開展技術(shù)審評，必要時可以要求申請人補充資料，所需時間不計入技術(shù)審評時限。國家食品藥品監(jiān)督管理總局依據(jù)《藥品注冊管理辦法》作出審批決定。
　　經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》附件4第7項提出“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”補充申請。省級食品藥品監(jiān)管部門于受理后5日內(nèi)將申報資料送交藥審中心。藥審中心應(yīng)組織專門審評力量、建立單獨審評通道，于收到申報資料后30日內(nèi)完成技術(shù)審評，必要時可以要求申請人補充資料，所需時間不計入技術(shù)審評時限。國家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)在5日內(nèi)完成行政審批。補充申請獲批后，藥品生產(chǎn)企業(yè)方可繼續(xù)生產(chǎn)。
　　藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證、提交補充申請等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作；未按時完成的，應(yīng)停止生產(chǎn)。
　　六、2016年11月1日起，國家食品藥品監(jiān)督管理總局將組織專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)開展飛行檢查。檢查中發(fā)現(xiàn)實際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門批準的生產(chǎn)工藝不一致的，依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第四十八條第二款的有關(guān)規(guī)定，其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處。藥監(jiān)部門將依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第七十四條的有關(guān)規(guī)定對涉事藥品生產(chǎn)企業(yè)進行處罰，并向社會公開相關(guān)企業(yè)法定代表人和相關(guān)責任人員。
　　七、發(fā)生過影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，但生產(chǎn)企業(yè)能夠確保產(chǎn)品安全有效的，符合下列情形的，可以暫不停產(chǎn)，但需要按本公告要求提出相關(guān)補充申請。
　?。ㄒ唬┫嚓P(guān)品種在《藥品注冊管理辦法》2007年修訂實施前已經(jīng)發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，此后一直正常生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定且未發(fā)現(xiàn)安全性和有效性問題的；
　?。ǘ┫嚓P(guān)品種發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，變更后的生產(chǎn)工藝屬于技術(shù)進步或創(chuàng)新的。
　　八、本公告自發(fā)布之日起實施，進口藥品參照執(zhí)行。
　　特此公告。
　　附件：1.藥品生產(chǎn)工藝自查情況匯總表
　　2.申報資料要求（不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更）
　　3.藥品生產(chǎn)工藝變更情況表附件2申報資料要求（不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更）

　　一、申報資料內(nèi)容
　?。ㄒ唬┥暾埍?br /> 　　國產(chǎn)藥品、進口藥品及港澳臺醫(yī)藥產(chǎn)品分別提供相應(yīng)的注冊—（補充）申請表。
　?。ǘ┧幤放鷾首C明文件及其附件的復印件
　　包括藥品注冊批件及其附件、藥品注冊證、已取得的《藥品補充申請批件》及其附件、《審批意見通知件》、備案情況公示相關(guān)文件、尚處于審批期間的相關(guān)補充申請的受理通知書/簽收單復印件。
　　進口藥品，應(yīng)當提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥品工藝變更的證明文件及其中文譯本。
　?。ㄈ┳C明性文件
　　包括《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復印件、營業(yè)執(zhí)照復印件、《藥品GMP證書》復印件。
　?。ㄋ模┧帉W研究資料
　　包括制劑的藥品處方、藥品生產(chǎn)工藝及變更評估資料。
　　藥品處方應(yīng)包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數(shù)量，寫明按1000制劑單位的理論處方量、上市生產(chǎn)批量，以及實際過量（減量）投料的情況和理由。輔料包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、包衣劑（應(yīng)明確規(guī)格型號）、空心膠囊、pH調(diào)節(jié)劑、制劑過程中去除的溶劑（如乙醇等，純化水除外）等。除了pH調(diào)節(jié)劑和中藥處方中必須通過調(diào)節(jié)用量達到片重規(guī)格的特定輔料以外，均應(yīng)注明輔料的具體處方量或經(jīng)驗證的處方量范圍。
　　生產(chǎn)工藝應(yīng)包括工藝流程圖和工藝過程描述。原注冊申報的工藝過于簡單或關(guān)鍵信息不夠明確的，應(yīng)當在備案申報資料中將關(guān)鍵信息補充完整。
　　工藝流程圖應(yīng)明確物料及投料批量、各工藝步驟的具體操作過程、關(guān)鍵工藝參數(shù)及生產(chǎn)過程監(jiān)測、中間體質(zhì)控、主要設(shè)備名稱及型號、潔凈背景等主要信息。
　　工藝過程描述應(yīng)包括從物料準備到完成成品包裝的完整生產(chǎn)過程，詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品；應(yīng)明確每個單元操作，按單元操作過程描述工藝，明確投料量或投料比、操作流程、各主要工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍、主要設(shè)備和材料類型、中間過程的取樣和主要質(zhì)量控制要求（包括中間體檢驗的檢測項目及限度），并注明經(jīng)驗證的生產(chǎn)規(guī)模和收率范圍。生產(chǎn)工藝中如用到特殊儀器設(shè)備、操作方法、檢驗檢查方法及其他過程控制要求的，應(yīng)明確闡述、說明。
　　原料藥的生產(chǎn)工藝描述應(yīng)明確起始物料來源、規(guī)格和標準、批量、各步驟物料（包括起始物料、溶劑、催化劑、氣體等）用量/配比/濃度、加料順序、加料速度、溫度、壓力、真空度、時間、攪拌速度、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數(shù)、中間體質(zhì)控要求、主要設(shè)備類型等。原批準工藝為采用市售原料藥粗品或游離酸/堿（除無機化合物或已上市原料藥外）一步成鹽而精制的原料藥，應(yīng)提供粗品或游離酸/堿的供應(yīng)商、詳細生產(chǎn)工藝和過程控制資料。
　　中藥提取應(yīng)明確藥材（飲片、提取物）的來源、標準、預處理方法條件和工藝參數(shù)、提取方法及條件、溶媒的種類、用量、提取次數(shù)、提取溫度、時間、提取液過濾的方法及條件、濃縮的方法及條件、濃縮過程允許的最長受熱時間、濃縮液的相對密度、濃縮液或浸膏的得率范圍、濃縮液的貯存條件和期限、純化的方法及條件如溶劑濃度、相對密度、測定溫度、攪拌方法和條件、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數(shù)等、提取物干燥的方法、溫度上限、最長受熱時間、真空度、收率范圍等。
　　制劑的生產(chǎn)工藝描述應(yīng)明確原輔料處理方式、粒度控制、投料量（投料比）、投料順序、制粒方法、過篩目數(shù)/篩網(wǎng)孔徑、攪拌速度/頻率、混合時間、溶劑及粘合劑的配制濃度及用量、干燥方式、干燥溫度、干燥時間或其他終點控制參數(shù)、攪拌或混合方式、轉(zhuǎn)速/頻率、混合時間、溫度、pH值、溶解時間、氣體保護（如需充氮氣，充氮氣時間）、濾材種類、型號級別、規(guī)格、過濾方式、藥液的溫度與流速、凍干曲線的參數(shù)設(shè)置、滅菌方法、滅菌柜類型、裝載方式、滅菌時間、設(shè)定溫度、壓力、F0值等。
　　需要開展藥理毒理或者臨床研究的，按照現(xiàn)行藥品注冊要求及程序開展相應(yīng)研究工作。
　　二、申報資料的提交
　　申請人應(yīng)當提供上述申報資料1套，并按資料項目編號順序整理。每項申報資料應(yīng)設(shè)置封面和編號后單獨裝訂，封面加蓋申報單位公章。
　　藥品處方、生產(chǎn)工藝應(yīng)建立word格式電子文件，并壓縮成一個zip文件，命名為“批準文號后9位代碼附件”。該電子文件應(yīng)一并提交，并導入申請表附
　　附件3　藥品生產(chǎn)工藝變更情況表
　　一、不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更
　　（一）中藥I類和Ⅱ類變更
　　1.I類變更：此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。
　　2.II類變更：此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變，如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應(yīng)進行對比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于Ⅱ類變更。
　　（二）化學藥品I類和Ⅱ類變更
　　1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝：
　　I類變更：
　?。?）變更試劑、起始原料的來源；
　?。?）提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準；
　　II類變更：
　?。?）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標準；
　　2.變更制劑的生產(chǎn)工藝：
　　I類變更：
　?。?）增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴格控制限度；
　?。?）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更；
　?。?）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更；　　　　II類變更：
　?。?）變更生產(chǎn)設(shè)備；包括無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無菌產(chǎn)品時，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。
　?。?）變更制劑生產(chǎn)過程，包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。對于無菌制劑，這種變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標的改變。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的無菌保證水平。
　?。?）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更，包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?但制劑處方?jīng)]有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系,因此,外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙模枳⒁鈱ψ兏昂笏幬镝尫判袨檫M行較為充分的比較研究。
　?。ㄈ┥镏破发箢愖兏?br /> 　　1.菌毒種庫及細胞庫
　　工作種子庫
　　2.生產(chǎn)工藝　　　　緩沖液
　　3.配制　　　　稀釋劑（新稀釋劑除外）
　?。ㄋ模┢渌?jīng)研究驗證和評估確認不影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。
　　二、影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更
　?。ㄒ唬┲兴帰箢愖兏?br /> 　　此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。
　?。ǘ┗瘜W藥品Ⅲ類變更
　　1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝
　?。?）主要包括變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更等。
　　2.變更制劑的生產(chǎn)工藝
　?。?）制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?br /> 　　（2）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。
　?。?）無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。
　?。ㄈ┥镏破稩類和Ⅱ類變更
　　1.主要原輔材料
　　I類變更：
　?。?）原材料或起始原材料
　　II類變更
　　（2）培養(yǎng)基或其主要成份
　?。?）關(guān)鍵原輔料的來源
　?。?）牛血清及胰酶等
　　2.菌毒種庫及細胞庫
　　I類變更：原始種子庫
　　II類變更：主代種子庫
　　3.生產(chǎn)工藝
　　I類變更
　?。?）病毒滅活方法變更
　　II類變更
　?。?）減少或增加工藝步驟
　?。?）培養(yǎng)時間變更
　　（4）分離、純化方法變更
　?。?）參數(shù)變更
　?。?）生產(chǎn)規(guī)模改變
　　4.配制
　　II類變更
　　（1）防腐劑
　?。?）佐劑（新佐劑除外）
　　（3）賦型劑
　?。?）穩(wěn)定劑
　　5.生產(chǎn)設(shè)備
　　I類變更：
　　（1）主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心機、壓濾機）
　　II類變更：
　?。?）一般生產(chǎn)設(shè)備
　　（四）其他經(jīng)研究驗證和評估認為影響或可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。